Vastagbélrák genetikai heterogenitás, Genetika és genomika
Kelemen Andrea A mechanizmusok feltárása Ezúttal inkább szakmai, mint ismeretterjesztő előadásra sikerült eljutnunk. Wiener Zoltán tartott A vastagbélrák genetikai heterogenitás kialakulásában és progressziójában fontos mechanizmusok címmel.
A vastagbélrák kialakulása és progressziója – Tétékás Nyúz
A Semmelweis Genomikai Hálózat igen nagy múltra tekint vissza. A ben indult előadássorozat az elmúlt 16 évben alkalommal került megrendezésre. Az vastagbélrák genetikai heterogenitás szervezője Prof. Falus András, az intézet korábbi vezetője. Az elmúlt évek témái sokkal mélyebb háttértudást feltételeznek, mint hogy ezt az előadássorozatot ismeretterjesztőnek nevezhessük, mégis, aki érez magában affinitást a molekuláris biológia iránt, annak bátran merem ajánlani.
Kutatási és érdeklődési területe a tumorsejtek és a stroma közötti parakrin kommunikáció vizsgálata elsősorban vastagbéltumor CRC modellekben, 3D organoid tenyészetek és a népszerű CRISPR-Cas9 genomszerkesztési technológia felhasználásával.
S emellett számos kutatási díj, ösztöndíj és sikeres pályázat büszke tulajdonosa. Már másodszor adott elő eme rendezvény keretein belül. A vastagbéltumorok Vajon miért érdekesek kutatói szemszögből? Erre a kérdésre kaptunk választ az április én megrendezett előadás során. Az előadó saját kutatási eredményein felül a tudomány jelenlegi állását is bemutatta a kérdésben az irodalmi adatok összefoglalásán keresztül. Jelenlegi kutatásait az újonnan felállított Molekuláris onkobiológiai kutatócsoport vezetőjeként végzi.
A vastagbélrák diagnózisa
A bélrendszert anatómiailag több részre bonthatjuk. A vékonybél intestinum tenue részei a patkóbél duodenuma csípőbél jejunum és az éhbél ileummajd utána következik a vastagbél colon és a végbél rectum.
- A rák metabolikus oldala.
- A végbél- és a vastagbélrák összeállítás kezdőoldala Daganatok.
- Szemölcsök a nyelv kezelése alatt
- Fekete férfiak a WC-ben
- A vastagbélrák A vastagbélrák Az elmúlt évtizedekben az emésztőrendszerben előforduló vastag- és végbéldaganatok kolorektális tumorok száma megtöbbszöröződött: mind a férfiaknál, mind a nőknél ez a második leggyakoribb rosszindulatú elváltozás.
- A vastagbélrák - Mutáció.hu
A bél általános felépítését nézve a vékonybélben vannak, míg a vastagbélben nincsenek bélbolyhok villusok. Közöttük találhatók a Lieberkühn-kripták.
Ebben a kriptában találhatóak enteroendokrin sejtek, kehely sejtek, Paneth-sejtek és ezek a sejtek közé beékelve a kripta alján foglalnak helyet a szöveti őssejtek. Ezek osztódnak és e folyamat során létrehoznak egy átmenetileg osztódó transit amplifying populációt, amelynek tagjai néhányszor osztódnak, majd kilépnek a sejtciklusból.
Legfrissebb anyagaink:
Nem volt triviális, hogy hol vannak az őssejtek. A klasszikus őssejt hipotézis szerint csak ritkán fordulnak elő szövetiek, de ezek a sejtek igenis gyakran fellelhetők. A vastagbéltumor Kialakulásában kulcsfontosságú szerepet játszik a Wnt útvonal. Ezek segítségével a célgének is átesnek a transzkripción, ezek pedig például a Myc protoonkogén és az Lgr5 őssejtmarker gének.
Tehát akkor is működik az útvonal, ha nincs Wnt jel.
Az őssejtek más sejtekkel vannak körbefogva, ezek a vékonybélben a Paneth-sejtek, a vastagbélben Paneth-szerű sejtek, melyek funkciója kicsit eltér. A vékonybélben lévő őssejt vastagbélrák genetikai heterogenitás nem csak antimikrobiális hatással bír, hanem elősegítik az őssejtek túlélését és növekedését növekedési faktorok termelésével.
Van egy plusz 4-es sejteknek nevezett populáció, amely jel visszatartó sejtekből áll, de nem ezek az őssejtek, mivel nem jellemző rájuk az aszimmetrikus osztódás. Osztódás után két ekvivalens sejt keletkezik, hogy mi lesz belőle őssejt vagy transit amplifying sejt az azon múlik, hogy milyen faktorok vannak a környezetében. Aki megkapja az őssejt jelet, az őssejt lesz, aki nem, annak nincs más választása el kell indulnia a differenciáció felé. Az Lgr5 egy ilyen tipikus őssejt marker.
Arra, hogy honnan indul ki a tumorigenezis két hipotézis is létezik, az egyik a Top-down, a másik a Bottom-up.
A Top-down hipotézis szerint korai léziók keletkeznek a kripták oldalán, míg a Bottom-up a kripták alján kezdődik a tumorigenezis és tejed felfelé. Az APC mutáció az őssejtekben Bottom-up elképzelést támasztja alá, ha az átmenetileg osztódó sejtekben TA történik ilyen DNS károsodás, akkor maximum rövid távú tumorigenezis történik, de az is lehet, hogy semmi nem történik, ám ha az őssejtekben következik be, akkor igen gyors rákképződés figyelhető meg.
Természetesen ez egy összetett betegség, így többféle csoportba osztható vastagbéltumor. Ezt az útvonalat szokás kromoszóma instabilitás chromosoma instability, CIN vagy mikroszatellita stabil útvonalnak is hívni.
Bejegyzés navigáció
Az alternatív útvonal vagy másnéven mikroszatellita instabil útvonal során a DNS hibajavító gének hibája következik be. Míg a colitis vastagbélgyulladás által indukált útvonal a harmadik, ekkor érdekes módon p53 korai inaktivációja figyelhető meg. Utóbbi útvonal pont a top-down elképzelésre bizonyíték.
A gyulladásos citokinek az NF-κB útvonalat aktiválják, amely együtt működik a Wnt útvonallal. Ha a gyulladásos citokinek is jelen vannak az APC mutáció mellett, akkor Top-down mechanizmus szerint korai vastagbélrák genetikai heterogenitás keletkeznek.
Érdekes módon a kutatások azt is kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú táplálék a már differenciált sejtekben dedifferenciációs lépésekhez vezet, és a sejtek őssejtekként funkcionálva tumorigenezist indukálnak. A Cancer Genome Atlas Network es publikációja nem hozott váratlan eredményeket, ugyanis ahol a DNS hibajavító enzimek nem működnek, ott több tumor keletkezik.
Ám érdekes, hogy az R-spondin nevű fehérje amplifikálódása felsokszorozódása esetén az őssejtek proliferációja figyelhető meg. A vastagbél tumorok génexpressziója alapján is próbálták csoportba osztani a vastagbélrákos megbetegedéseket, hátha ez a betegek jobb gyógyulási esélyeihez vezet.
Hat munkacsoport hat különféle eredményt kapott. Így összefogtak és egy egységes rendszer kidolgozását tűzték ki célul. A közös vizsgálat eredményeképp négy csoportot tudtak elkülöníteni, amelyeket CMSig nevezték el. CMS1-re a limfociták beszűrődése, a DNS hibajavító enzimek nem működése és a Braf gén mutációja jellemző; CMS2 csoportban a Wnt útvonal targetjei érintettek és a klasszikus Vogelstein útvonalat követik.
CMS4-nél pedig EMT epithelialis-mesenchimalis átalakulás gyakori, ami az áttétképzés egyik alapmechanizmusa, így ez a legrosszabb prognózisú csoport.
Ha ez ilyen nagy probléma felmerül a kérdés, hogy hogyan lehet modellezni a tumorigenezist? Természetesen egérmodellekel. Heterozigóta formában APC mutáció egérmodellekben elérhető, és keresztezéssel véletlenszerűen heterozigótaság elvesztése megtörténhet.
Vastagbélrák genetikai heterogenitás a véletlenszerűsége miatt igen kiszámíthatalan, így indukált tumormodelleket is kialakította CRE-loxP rendszer segítségével. A CRE rekombináz elé egy szövetspecifikus promótert Villin a teljes bélrendszer területén expresszálódik vittek be az egyik egérbe. Két egér összekeresztezésekor nem történik semmi, csak a tamoxifen injekció esetén vágódik ki a kívánt szakasz a DNS-ből, majd ha kiürül a bevitt mennyiség a deléció rögzül az adott sejtekben.
Genetika és genomika | Digitális Tankönyvtár
Ezek nem teljesen jól modellezik a vastagbéltumorokat. Két ok miatt, az egyik az, hogy az egerekben főként a vékonybélben alakul ki, a másik ok, hogy nem alakul ki áttét, pedig az emberben ez nagyon gyakori, de az egerekben nagyon sok polip nő, és nem jutnak el a metasztázisig, mivel hamarabb elpusztulnak a teljes vastagbélrák genetikai heterogenitás felborulása miatt.
Ezért szükség volt vastagbélrák genetikai heterogenitás másik módszer kitalálása, így találták ki az organoid technikát. Lgr5 pozitív őssejtek vagy Lieberkühn-kripták izolálása és 3D tenyésztése volt megoldás a problémára, amellyel a sejtek sokáig fenntarthatóak.
Ezek a tenyészetek minden sejttípust tartalmaznak, amelyek a normál bélben is jelen vannak, így vizsgálhatók saját környezetükben. Vastagbéltumorokból organoid biobankok is készülnek többek között Hollandiában.
A vastagbélrák örökletes formái és a genetikai szűrés | bestcarwash.hu
Mindezen eredmények mellett máj, gyomor normál és rákos mintákhasnyálmirigy és prosztata normál és rákos minták sejteket is organoid tenyésztésbe vontak, amely elkészítőiknek egy-egy magas színvonalú újságban történő publikációt jelentett. Ezzel a technikával a rákos szövetek heterogenitása is figyelembe vehető és vizsgálható. Felhasználási terület többek között az egyes mutációk hatásának vizsgálata.
Példaként vastagbélrák genetikai heterogenitás az előadó, hogy nyolc mutáns allél együttes vizsgálata egerekben az állatok ezreinek keresztezését jelenti. Azt figyelték meg, hogy minél több az együttes mutáció, annál kevesebb igény jelentkezik a sejtek részéről a környezeti faktorok meglétére. Wiener Zoltán munkacsoportja is ezzel foglalkozik.
A vastagbélrák tünetei
Vastagbélrák genetikai heterogenitás a nagyszerű az organoid technikában, hogy úgy papilloma vírus fertőzés az egérkísérletek alapján transzplantációra is alkalmas. Térjünk vissza a TGFβ-ra. Ez a fehérje kezdetben a tumorsejtek túlélését gátolja, majd később tumorigenezist serkenti.
A sztromában a rákos sejtet körülvevő nem rákos sejtek, amelyek a megfelelő mikrokörnyezetet biztosítják magas TGFβ expresszió figyelhető meg. Hatásának korai stádiumban való tanulmányozása csupán 3D organoid technika alkalmazásával van lehetőség.
Hatására elindul a dezintegráció, Bim apoptózissal kapcsolatos molekula aktiválása, amely végső soron sejthalálhoz vezet a bélhámsejtekben és korai adenomasejtekben. Vizsgálható az is, hogy a mutációk hogyan befolyásolják egymást. BH3-only fehérjék közé tartozó Bim hatása is így mimikálható. Késő stádiumban a Bim aktiválódása hasonló hatást mutat, mint amilyen TGFβ hatása a korai stádiumban.
További mechanizmusok tárgyalására is sor került az előadás során, de a terjedelmi korlátok miatt ezen útvonalak ismertetésére nincs vastagbélrák genetikai heterogenitás.
Jelenleg a Molekuláris onkobiológiai kutatócsoport az extracelluláris vezikulák szerepét vizsgálja a tumorniche kialakításában, továbbá a vastagbélrák genetikai heterogenitás bélsejteknél mindezt a 3D organoid technika és a CRISPR-Cas9 rendszer alkalmazásával.
Minden biológia iránt érdeklődőt csak bátorítani tudok, hogy látogassatok el a következő előadásokra is. A programok az alábbi oldalon érhetőek el, ahol a hírlevélre is fel lehet iratkozni.
